维生素D提升菌群依赖型肿瘤免疫

微量营养素维生素D在免疫调节和共生微生物群落形成和维稳中具有重要作用【1-6】。目前，也有研究关注维生素D在肿瘤缓解治疗中的潜在作用，有报道表明它可以减少癌细胞增殖，促进细胞凋亡，减少血管生成【7-9】，并抑制肿瘤相关成纤维细胞的成蛋白活性【10-11】。部分研究指出，较高的血液水平或增加饮食中维生素D的摄入量与降低结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺肿瘤的发病率和/或降低肿瘤死亡率相关【12-15】。然而，维生素D的活性可以在多大程度上影响肿瘤的发展，以及这是否涉及免疫系统和/或微生物组，目前尚不清楚。

维生素D(钙化醇)这个名词包括维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)两种形式。维生素D3来源于动物源性食物或由皮肤在紫外线照射下产生，而维生素D2则来源于植物和真菌。无论来源如何，维生素D2和D3都在肝脏和其他组织中转化为25-羟基维生素D (25-hydroxyvitamin D，简称25-OHD)，这也是维生素D的主要循环形式。25- OHD随后主要在肾脏中转化为1,25-二羟基维生素D [1,25(OH)2D]，它可以与维生素D受体(VDR)结合，调节维生素D应答基因的表达。值得注意的是，维生素D及其代谢产物25- OHD和1,25-(OH)2D(以下统称为VitD)可以与血液载体蛋白群特异性成分Gc球蛋白(也称为维生素D结合蛋白)结合。Gc在其N端有一个结构域，对25- OHD具有高亲和力，对其前体钙化醇和1,25-(OH)2D具有较低亲和力。Gc结合将VitD (主要是25- OHD) 从组织中分离出来，起到血液储存库的作用。尽管维生素D在钙稳态中的重要作用，Gc - / -小鼠 (以及一种罕见的显示双等位基因Gc丢失的人类患者) 并没有出现与维生素D缺乏相关的骨骼异常 (例如佝偻病或骨软化)。相反，缺乏Gc球蛋白的动物在血液中显示出较低水平的维生素D，这导致组织对维生素D的反应更迅速、更深刻，但缓冲能力却更差。

近期，来自英国The Francis Crick Institute的Caetano Reis e Sousa研究组在Science上发表题为Vitamin D regulates microbiome-dependent cancer immunity的文章，就上述现象给出了合理解释。

1型常规树突状细胞 (type 1 conventional dendritic cells,简称cDC1s) 交叉呈递肿瘤抗原对于产生抗肿瘤CD8+T细胞至关重要。在小鼠和人类中，cDC1s表达DNGR1 (也称为CLEC9A)。DNGR1是一类在细胞垂死时，可以与F -肌动蛋白结合的受体，并且可以促进抗原的交叉呈递。之前有工作指出，分泌凝胶蛋白 (secreted gelsolin，简称sGSN) 是一种在血浆中循环的细胞外蛋白，由肿瘤细胞分泌，可以剪切F -肌动蛋白，并阻断DNGR-1配体结合，抑制抗肿瘤免疫和抗肿瘤免疫治疗的效果。值得注意的是，Gc球蛋白有一个C端肌动蛋白结合结构域，可以与sGSN结合，并清除肌动蛋白——这一功能独立于VitD缓冲的作用。

基于上述理由，作者开始测试Gc是否像sGSN一样作为抗肿瘤CD8 T细胞反应的屏障。作者证实Gc可以抑制CD8 T细胞的抗肿瘤免疫响应，Gc-/- 敲除的小鼠出现CD8T依赖的肿瘤抑制效果。野生型小鼠和Gc-/- 敲除的小鼠同笼饲养后，野生型小鼠也具有了抗肿瘤免疫响应，提示肠道菌群提供的抗肿瘤效应。机制研究发现Gc可以调节VitD的供给水平。作者还发现了在可移植肿瘤小鼠模型中，维生素D供给水平增加可以提升免疫响应和检查点阻断免疫疗法的疗效。维生素D水平的增加，可以促进肠上皮细胞 (IECs) 响应，从而调节肠道微生物群，进而增强抗肿瘤免疫。值得注意的是，维生素D增加对免疫系统介导的肿瘤抗性的影响，可以通过粪便移植或口服脆弱拟杆菌 (Bacteroides fragile)，以优势方式转移到微生物群丰富的小鼠身上，前提是维持饮食中维生素D的摄入。在人类中，作者发现维生素D水平与较低的肿瘤发病率相关，VDR活性标志与肿瘤患者预后和对检查点阻断免疫疗法的响应良好相关。

综上所述，作者展示了维生素D、微生物共生群落和对肿瘤的免疫响应之间的新联系。维生素D可以调节微生物组和抗肿瘤免疫，维生素D水平也是抗肿瘤免疫和免疫治疗成功的潜在决定因素，具有广泛的临床和公共卫生价值。

文章来源

science.org/doi/10.1126/science.adh7954