额颞叶痴呆发病新机制：骨桥蛋白驱动神经炎症和细胞丢失

额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia，简称FTD）是一类神经退行性疾病，也是60岁以下患者罹患痴呆症的主要原因之一，且目前尚无有效治疗方式。大约一半的患者在多个脑部区域，包括额叶、颞叶、基底节和脑干等部位，产生广泛的磷酸化超磷酸化蛋白（p- tau）沉积（FTD-tau）。大约一半的FTD患者有家族史，其中10%-30%的患者的17q21染色体上，携带编码tau的Q8 MAPT的常染色体显性突变【1】。
在成年人大脑中，tau存在六种不同的异构体，这是由外显子2、3和10的选择性剪接而形成的，健康大脑中含有相等数量的3R tau和4R tau异构体，分别含有3或4个微管结合结构域【2,3】。在许多tau病理性FTD患者中，3R:4R tau比例向4R异构体偏移，形成了4R-tau病理，与此同时，神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞中有大量的p-tau沉积【4,5】。p-tau的存在与细胞功能紊乱相关，因为它导致tau从微管中脱离，p-tau的细胞内积累，细胞内运输机能崩溃和突触破坏【6,7】。tau可以与线粒体呼吸链相关的几种线粒体蛋白相互作用，这所引发的tau变化可能也会导致线粒体功能障碍。
有证据表明神经炎症在FTD的发病机制中起到至关重要作用。在FTD患者的神经元丢失区域和p-tau沉积区域，以及动物模型中p-tau含量高的细胞附近，都发现了小胶质细胞的活化。PET成像和生物标志物研究也证实了FTD患者的大脑和脑脊液中神经炎症的增加。FTD是一类不可治愈的早发性痴呆症，但导致神经退行的机制仍然大部分未知。
近日，美国哥伦比亚大学的Gunnar Hargus研究组在Cell Stem Cell上发表题为Osteopontin drives neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K FTD patient neurons的文章，就FTD的发病机制进行了深入探讨。

MAPT-N279K突变位于外显子10中，是最常见的MAPT突变之一，导致tau朝向4R tau异构体错误剪接，并在前脑和后脑区域引起严重的神经元和胶质p-tau病理。通常，表达tau-N279K的患者在43.8 ± 6.7岁时出现早期症状，导致帕金森氏病（PD）样运动障碍。
为了研究FTD的发生发展机制，作者作者将FTD患者大脑的单细胞分析与FTD的干细胞培养和移植模型相结合。具体来说，作者对携带MAPT-N279K突变的FTD患者以及对照（Ctrl）个体的尸检脑组织进行了单细胞测序分析，并制备了携带MAPT-N279K突变的多能干细胞诱导细胞，在体内和成年小鼠脑内移植后进行了功能验证。作者发现，MAPT-N279K突变与氧化应激、氧化磷酸化和神经炎症有关，伴有炎症相关蛋白骨桥蛋白（osteopontin，简称OPN）上调。人类FTD神经元在移植到小鼠前脑后存活率较低，并在移植后引起小胶质细胞响应增加。尤其值得注意的是，在移植的FTD神经元中下调OPN，可以提升移植物存活率，减少小胶质细胞浸润。
综上所述，作者确定了携带MAPT-N279K突变的FTD神经元中的疾病表型，并发现OPN在患者神经元中具有免疫调节作用，可能成为FTD的潜在治疗靶点。但是，作者的工作存在如下局限性：首先是样本局限，人类样本分析主要选取易于发生神经退行性疾病的脑区，若样本来自相同患者的不同脑区，用以生成更完整的FTD相关单细胞大脑图谱，则可以对OPN等潜在分子靶点是否是区域、性别、年龄、FTD亚型、突变和疾病特异性等进行更加深入的探讨；另外，动物模型上，作者只使用了雄性小鼠，而性别差异也是神经退行性疾病考虑因素之一。其次是机制还不够完善，OPN单独驱动FTD的病理机制的可能性极小，仍需探索多个因素组合。另外，作者的移植模型主要考虑了神经前体细胞或星形胶质细胞。然而，这两个细胞群体在移植物中仅占极小比例。此外，移植的星形胶质细胞中没有明显的促炎性表型，而人类尸检的星形胶质细胞似乎具有功能丧失的表型。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2024.03.013