什么是一个基因家族呢？由一个共同的祖先基因经过重复(duplication)和突变(mutation)产生的、外显子中具有相似的序列的一组相关基因被称为基因家族(gene family)。基因重复主要有三种方式：片段复制、串联重复和逆转录转座或其他转座事件等，基因重复后可以彼此形成基因簇(gene clusters)，同一家族中的成员有时紧密的排列在一起，成为一个基因簇；更多的时候，它们却分散在同一染色体的不同部位，甚至位于不同染色体上，具有各自不同的表达调控模式。基因突变是基因分子进化的第一原因，由核苷酸替代、插入/缺失、重组和基因转换等引发的突变基因或DNA序列，通过群体水平的遗传漂变和/或自然选择进行扩散，并最终在物种基因组中得以固定，这种方式产生的新基因一般拷贝数目不会增加，相对基因重复是非常少的，主要是影响基因的序列以及其编码的蛋白。基因家族主要是指一组功能相似且核苷酸序列具有同源性的基因，是具有显著相似性的一组基因，编码相似的蛋白质产物。

有时定义基因家族，从结构域角度来刻画。如：一类基因，其编码蛋白都含有同一个结构域，这一类基因是一个基因家族。比如MADS-box基因家族，这类基因都含有MADS-box结构域，还有SET结构域基因家族。这个定义信息更偏向功能信息，一般来说结构域决定某种功能，因为结构域序列保守，易形成稳定的三维结构。这与共同祖先的定义有些差别，很多结构域难找得到其共同祖先。另外一个基因的共同祖先定义比较复杂的，越是历史久远的祖先，因为物种的在进化过程中发生了很多丢失和增加事件。共同祖先是个相对的概念，比如植物的共同祖先，一般包括藻类及其它绿色植物，而被子植物共同祖先，根据已经测序的基因组，一般指单双子叶之前就可以。如果从共同祖先定义基因家族，很多已知的基因家族就要被分成很多个基因家族。有很多网站（数据库）专门收集结构域，比如Pfam和InterPro，这两个数据库内容差不多。这些数据库以Hmmer算法为基础，根据Uniprot中包含的蛋白，进行序列连配找到保守的片段(结构域），再以这些序列使用Hmmer构建种子，保存这些种子。一个蛋白拿过来后，与这些种子比对，根据打分能判断出这个蛋白是不是含有这个结构域，这也是判断一个基因编码蛋白是不是属于这个家族。

基因家族

定义

基因组进化中，一个基因通过基因重复产生了两个或更多的拷贝，这些基因即构成一个基因家族。

是具有显著相似性的一组基因，编码相似的蛋白质产物。

在真核细胞中许多相关的基因常按功能成套组合，被称为基因家族（gene family）。同一家族中的成员有时紧密的排列在一起，成为一个基因簇；

更多的时候，它们却分散在同一染色体的不同部位，甚至位于不同染色体上，具有各自不同的表达调控模式。

一组功能相似且核苷酸序列具有同源性的基因，可能由某一共同祖先基因经重复和突变产生。  

多基因家族

真核基因组的特点之一就是存在多基因家族（multi gene family）。多基因家族是指由某一祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。多基因家族大致可分为两类：一类是基因家族成簇地分布在某一条染色体上，它们可同时发挥作用，合成某些蛋白质，如组蛋白基因家族就成簇地集中在第7号染色体长臂3区2带到3区6带区域内；另一类是一个基因家族的不同成员成簇地分布不同染色体上，这些不同成员编码一组功能上紧密相关的蛋白质，如珠蛋白基因家族。在多基因家族中，某些成员并不产生有功能的基因产物，这些基因称为假基因（pseudo gene）。假基因与有功能的基因同源，原来可能也是有功能的基因，但由于缺失，倒位或点突变等，使这一基因失去活性，成为无功能基因。与相应的正常基因相比，假基因往往缺少正常基因的内含子，两侧有顺向重复序列。人们推测，假基因的来源之一，可能是基因经过转录后生成的RNA前体通过剪接失去内含子形成mRNA，如果mRNA经反复转录产生cDNA，再整合到染色体DNA中去，便有可能成为假基因，因此该假基因是没有内含子的，在这个过程中，可能同时会发生缺失，倒位或点突变等变化，从而使假基因不能表达。

多基因家族的进化

在进化过程中，基因家族如编码rRNA的基因或编码组蛋白的基因都是从共同的祖先基因通过重复(duplication)和歧化(divergence)进化而来的，它们具有相同或相关的功能。虽然如此，但它们在发育过程中并不总是同时表达的，不同的成员可能在不同的发育阶段和(或)不同的组织中表达，如有些血红蛋白基因家族成员在成体中表达，而另一些则只在胎儿期表达，这一事实说明在基因调控水平发生了进化歧化(evolutionary divergence)。

在足够时间的进化过程中，基因家族中某些成员的DNA序列可能歧化为可编码一种具有新功能的蛋白，例如，乳清蛋白(lactalbumin)基因与溶菌酶基因就属于同一个家族，前者编码催化乳糖合成的酶的一个亚基，后者编码的溶菌酶能降解某些细菌细胞壁的多糖化合物，但它们具有一个共同的特点就是都作用于碳水化合物。

我们也已经知道，基因家族中的某些成员并不转录或转录本不翻译成有功能的蛋白，即成为基因家族中的假基因。研究发现，这些无功能的假基因缺乏必要的启动序列和缺乏一个或多个具活性的成员中特有的内含子序列。

DNA重复通常是指DNA片段数的增加，它可以是一个完整基因的重复(基因重复)、基因的一部分重复、一个完整染色体的重复(非整倍体)、或整个基因组的重复(多倍体)。基因家族是由于连续的基因重复所造成的。

非整倍体常导致生物体的不育，而基因组重复只是使基因增加拷贝数，并不产生新的基因，对基因组的复杂性并没有改变。从基因组进化的角度来看，更多的是考虑单个基因或一些基因的重复，而不是整个基因组的重复。

珠蛋白是一个多基因家族，在人类的第16号染色体上发现了7个类a珠蛋白基因，在第11号染色体上发现了6个类b珠蛋白基因，在动物甚至植物中也发现了珠蛋白基因，表明这是一个非常古老的基因家族。在多种动物中几乎所有有功能的珠蛋白基因结构都相同，由3个外显子组成，中间间隔着两个内含于。但珠蛋白基因的数量和次序在各种动物中是不同的。由于所有的珠蛋白基因的结构和顺序都是相似的，因此它们存在着一个祖先珠蛋白基因(多半和现在存在的肌红蛋白基因相关)。在约5亿年前，祖先珠蛋白基因经重复和歧化产生了原始的a珠蛋白基因和b珠蛋白基因，再追溯至8亿年前，这个祖先珠蛋白基因本身也是通过基因重复而产生的，它的另一份拷贝进化为现今的肌红蛋白(myoglobin)基因，肌红蛋白基因的组成和珠蛋白基因相似，其主要功能也同珠蛋白一样是贮存氧，因此我们可以将三个外显子结构看成是它们共同的祖先。植物的豆血红蛋白(leghemoglobin)基因是和珠蛋白基因相关的，植物豆血红蛋白基因存在着很多原始的类型，它比肌红蛋白基因多一个内含子，但它与肌红蛋白很相似。

某些原始的鱼类只有单个类型的珠蛋白链，因此它们必然是在珠蛋白基因尚未发生重复前就歧化了出来。在某些两栖动物中含有a和b连锁的珠蛋白基因，这是由祖先珠蛋白基因重复后经突变形成的。后来进一步重复，在哺乳动物中形成了a珠蛋白家族和b珠蛋白家族。重复在进化中是经常发生的，事实上，珠蛋白基因的拷贝数在某些人类群体中是有变化的，例如大部分人在16号染色体上有2个a基因(a1、a2，图12-9)，但有些个体在此染色体上只有1个，而另一些个体有3个甚至有4个a珠蛋白基因。此表明在多基因家族中基因的重复和缺失是恒定的进行过程。重复也可以通过转座而产生。

基因组中的基因家族(来源于首席医学网)

在人及高等有机体基因组中，有许多基因家族。有的基因家族成员多，有的基因家族成员少;有的基因家族成员功能相似，有的基因家族成员功能各异[1]。所谓多基因家族是指一类具有序列同源性及相似功能的基因;而基因超家族是指一类具有序列同源性而不具相似功能的基因。如果一类蛋白或基因具有共同起源的一个结构域，就属于一个基因超家族，同一个基因可归属于两个或多个基因超家族。有关基因家族的研究起始于二十世纪七十年代，目的是为阐明个体或群体遗传差异与基因冗余(gene redundancy)的关系。文献表明：免疫球蛋白基因超家族与其它多基因家族进化的分子机制相似，染色体不等交换和基因转换(gene conversion)导致了免疫球蛋白基因的进化。为阐明基因家族进化和变异的分子机制，应同时考虑染色体不等交换、基因突变、自然选择及随机漂变等因素。同一基因家族中不同成员的序列同源性取决于基因突变与染色体不等交换的频率，也与自然选择及随机漂变有关[1]。

基因超家族的一个重要特点是不同成员具有不同的表达模式(expression patterns)，而同一多基因家族的不同成员往往具有相同的表达调控机制。因此，有必要阐明基因超家族成员其表达模式改变的诱因。一些大的基因超家族通常包括数个单基因和几个多基因家族，这些基因家族的形成是有机体进化的分子基础。基因组中几乎所有的基因可归属于一个或更多的基因超家族。同源性比较可用于分析不同基因间的进化关系;系统发生分析可剖析基因家族不同成员的相关性;基因进化树可澄清基因拷贝数增加或基因重复(gene duplication)的历史，同时，为识别不同种属同源基因提供有益信息。

1. 基因家族在基因组中的分布

1.1 成簇存在的基因家族 许多重要的基因家族在基因组中成簇存在，也即同一基因家族的不同成员在基因组中重复串联排列。这些成簇存在的基因是种系生殖细胞在减数分裂过程中，通过染色体不等交换和基因转换形成的。一些多基因家族成员的拷贝数巨大，如核糖体RNA或组蛋白基因家族，这是由于有机体需要其大量的基因表达产物。在真核生物中，rRNA基因通常形成一个多基因家族。rRNA基因的一个重复单位包含一个转录区和一个非转录间隔区，转录区包括18S、5.8S和28S rRNA基因，该重复单位在基因组中重复数百次。rRNA多基因家族不同成员进化的分子机制一致，尽管不同种属rRNA基因重复单位的序列有所差异，但同种属rRNA基因重复单位之间的同源性很高。在高等有机体基因组中，核小体的四种核心组蛋白基因通常成簇存在，该基因簇在基因组中重复数十次，这些基因在细胞周期的S期同步表达。也有几个组蛋白基因的表达与细胞周期无关，此类组蛋白基因的表达与一般的组织特异性基因相似。

一些成簇存在的基因超家族成员功能各异，最典型是珠蛋白基因超家族(globin gene superfamily)。哺乳类珠蛋白基因超家族由α样珠蛋白基因家族、β样珠蛋白基因家族和肌红蛋白家族三个基因家族组成。前两个基因家族由成簇存在的基因编码，而肌红蛋白由单个基因编码。每个基因簇包括胚胎期、成人期α或β珠蛋白基因及假基因。一种珠蛋白的编码基因不止一个，例如：有两个基因α1、α2编码成人期α-珠蛋白，这两个基因组成一个较小的多基因家族，具有共同的进化途径[2]。

1.2 含有成簇及散在存在成员的基因超家族 一些基因超家族通常含有成簇和散在存在的成员，成簇存在的基因(通常组成多基因家族)具有相似功能的，而散在存在的基因往往具有不同的功能。但也有例外，如成簇存在的Hox基因家族成员其功能可能完全不同[3]。

在人体基因组中，免疫球蛋白基因超家族包含有成簇及散在存在的成员，是具有多个功能各异的基因，该基因超家族的许多成员含有非免疫球蛋白的结构域，具有多种不同功能。免疫球蛋白基因家族是最大的基因超家族之一，该家族基因所编码的多肽是血液中的不同抗体。免疫球蛋白由可变区(varible，V)、恒定区(constant，C)、多样区(diversity，D)、结合区(joining，J)基因片段编码。V、D、J区基因片段存在多个拷贝，免疫球蛋白由V、D、J区及轻、重链的不同组合构成，体细胞的突变也与免疫球蛋白的多样性有关。通过不同组合产生足够的多样化抗体，进化过程中突变的积累尤为重要。分析可变区基因序列得知，抗原识别区多样性的提高与自然选择有关。MHC(major histocompatibility complex)多基因家族属于免疫球蛋白基因超家族，该多基因家族与临床医学密切相关，且有高度的多态性，引起了研究人员的关注。研究结果显示：MHC等位基因中具有差异极小的短片段序列，很明显是由其同源基因突变所致，基因重组促使MHC基因经历着动态的演变。序列相似性研究表明，使抗原识别位点氨基酸多样性升高的自然选择，促使MHC基因保持高度多态性[4]。同时，包括抗原识别位点在内的基因转换也可产生有用的变异，为自然选择提供物质基础。

另一典型的既含基因簇又含散在存在基因成员的基因家族是嗅觉受体(olfactory receptor)基因。该受体是一种含有七个跨膜域的膜蛋白，属于G蛋白耦联受体(G-protein-coupled receptor，GPCR)基因超家族。其功能的多样性由基因本身编码，而并非由体细胞突变或不同基因片段组合使用所致。哺乳动物大约共有几百个GPCR基因。这类基因在基因组中形成许多个基因簇，每个基因簇中含有多个成员及假基因。鲇鱼基因组中的GPCR基因比哺乳类少得多，该基因家族在哺乳类动物祖先基因组内完成了扩展[5]。

1.3 散在存在的基因家族 许多散在存在的基因家族，一般认为是通过RNA逆转录、随后整合到基因组中形成的。整合序列(integrated sequence)或逆转录序列(retrosequence)来源于基因的RNA转录本，因此无内含子。大多数逆转录序列已变为不具功能的逆转录假基因(retropseudogene)，只有极少数逆转录序列保留了其功能。有功能的逆转录序列被称为逆转录基因(retrogene)或剪接过的基因(processed gene)。位于人常染色体上的磷酸甘油酸激酶基因没有内含子，是一种逆转录基因，与其在X染色体上的原始基因相比，该基因的表达模式(expression patterns)发生了改变。与预期的情况一致，大多数逆转录序列已变为逆转录假基因[6]。例如：细胞色素C、甘油三磷酸脱氢酶、核糖体蛋白L32、β微管蛋白、精氨酰琥珀酸合成酶等基因。

2. 基因家族形成的分子机制

2.1 基因重复和点突变 基因发生重复的主要分子机制包括多倍体化、串联重复及逆转录转座三种。在多倍体化过程中，基因组中所有基因皆被重复。基因较小区域的重复由上述后两种机制完成。多倍体化导致了许多基因家族的形成。串联重复参与了成簇存在的基因家族的进化，重复的DNA区域可以小于或大于一个基因的长度，但在基因家族的进化过程中，整个基因的重复尤为重要。

在种系生殖细胞的减数分裂过程中，染色体不等交换引起基因串联重复。一旦一个基因簇形成，不等交换率就会升高。在具有相似功能成员的多基因家族中，频繁的染色体不等交换导致了家族成员的协同进化。一般而言，点突变与染色体不等交换可引起同一基因家族内的遗传性改变，自然选择和遗传漂变对于同一基因家族成员的变异也有重要影响。

在人体基因组中，具有功能的逆转录序列或整合序列很少，但有大量来源于逆转录的重复序列。丰度最高的重复序列有短的散在重复序列(short interspersed repeats，SINES)和长的散在重复序列(long interspersed repeats，LINES)，在这些重复序列中，Alu重复序列最多，基因组中超过了50万个。人体Alu基因家族与7SLRNA具有序列相似性，7SLRNA在胞质中含量最多。在其他生物中，tRNA与SINES具有同源性，故7SLRNA、tRNA被认为是SINES的模板。人基因组LINES中含有一个逆转录酶基因，可以完成其序列自身的逆转录转座。人体基因组中LINES的拷贝数大约有10万个。大多数LINES发生缺失，不具有功能。总之，当一个种系生殖细胞中含有合适的RNA转录本及逆转录酶活性时，即可完成逆转录转座，大多数逆转录序列在其形成的过程中变成了无功能的逆转录假基因。

2.2 自然选择和随机漂变 任何重复基因或多拷贝基因，如果被表达且具有功能，则正经历着纯化性自然选择(purifying selection)，多拷贝基因的进化率比单个基因的突变率低很多。多拷贝基因与单个基因受到的自然选择限制程度有差异。自然选择限制程度随基因冗余而减弱，只要有一个基因保留其功能，有害的突变就有可能富集。对于大的多基因家族：如rRNA基因和组蛋白基因，有害突变的积累可被纯化性自然选择阻止，纯化性自然选择可以检测到具有功能的完整基因的数目。使突变基因拷贝数增加或减少的协同进化有利于自然选择。

正向自然选择(positive selection)是在重复基因获得新功能时发生的[7]。事实上，许多重复基因产生后，即加快了氨基酸替代，氨基酸替代可以通过计算同义及非同义突变的频率进行估计。这类基因包括灵长类胚胎血红球蛋白，反刍动物肠溶菌酶、哺乳类视觉色素等等。一些情况下，难以确定氨基酸替代率的增加是由正向自然选择引起，或许是由基因冗余造成自然选择限制程度减弱所致。

基因重复的另一种后果是基因表达模式(expression patterns)发生变化，也即多拷贝基因的功能特化或亚功能化(subfunctionalization)。这种变化对于参与发育过程的转录因子及其他蛋白尤为重要，这类基因功能的变化与生物的形态学进化直接相关。分析果蝇转录因子的调控元件得知，其调控元件的序列正在发生颠换(turning over)，在稳定选择条件下，该转录因子的功能仍能维持。当稳定选择条件发生变化时，该转录因子可被另一种转录因子替代，从而导致靶基因表达模式或表达调控机制发生改变，自然选择和随机漂变也与靶基因表达调控机制的变化有关。

【参考文献】

1 Ohta T. Evolution of gene families[J].Gene 2000， 259(1-2)：45-52.

2 Burmester T，Haberkamp M，Mitz S，et al. Neuroglobin and cytoglobin：genes，proteins and evolution[J]. IUBMB Life.2004，56(11-12)：703-707.

3 Chiori R，Jager M，Denker E，et al Are Hox genes ancestrally involved in axial patterning? Evidence from zx_the hydrozoan Clytia hemisphaerica (Cnidaria)[J]. PLoS ONE. 2009;4(1)：e4231.

4 Malkki M，Single R，Carrington M，et al. MHC microsatellite diversity and linkage disequilibrium among common HLA-A，HLA-B，DRB1 haplotypes：implications for unrelated donor hematopoietic transplantation and disease association studies[J].Tissue Antigens. 2005，66(2)：114-124.

5 Liu Z.A review of catfish genomics：progress and perspectives[J]. Comp Funct Genomics. 2003，4(2)：259-265.

6 Devor EJ，Moffat-Wilson KA. Molecular and temporal characteristics of human retropseudogenes[J]. Hum Biol.2003，75(5)：661-672.