本文作者：钱洪发（中国药科大学）2019年末，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在武汉爆发，进而席卷全国，现在已发展为世界流行的疾病。但至今为止，仍然没有效抵抗病毒的药物。病毒面前，人们只能坐以待毙吗，不，其实最好的“医生”就在你体内，它便是你的免疫系统。下面我们就来聊一聊机体面对新冠病毒入侵，是如何进行抵抗，来自我保护的。一首先，我们先来分析一下新冠病毒的结构

病毒结构：核衣壳：由基因组RNA和磷酸化的核衣壳蛋白(N)组成两种膜蛋白：膜(M)蛋白和膜(E)蛋白两种刺突蛋白：刺状糖蛋白修剪分子(S)和血凝素-酯酶(HE)

**这里我们注意S蛋白，它是病毒侵入机体的主要武器。

二病毒侵入人体后，免疫系统先启动固有免疫应答，对病毒进行抵抗。

在这个过程中•巨噬细胞识别抗原并进行吞噬宿主先天免疫系统的组成细胞通过使用模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）来检测病毒感染•未成熟树突状细胞(DC)具有极强的抗原吞噬能力，在摄取抗原或受到某些因素刺激时即分化为成熟DC，而成熟的DC表达高水平的共刺激因子和粘附因子•同时活化的巨噬细胞可激活NK细胞，来杀伤病毒我们深入来探讨一下固有免疫的启动机制

•Toll样受体（TLR）是PRRs的主要类型之一，可以识别病毒表面的S蛋白TRAM和TIRAP这两种衔接蛋白，分别将TRIF分子，MyD88分子募集到TLR受体；MyD88招募激酶IRAK4，激活下游的NF-kB和MAPKs通路；TRIF招募激酶TRAF6，激活下游的NF-kB和IRFs通路；而IRAK4与TRAF6相互作用，导致K-63泛素化，促进NEMO泛素化来激活NF-kBNF-κB通路和IRFs募集炎症核因子，促进白介素，干扰素和肿瘤坏死因子的基因表达，产生相关细胞因子。•病毒S糖蛋白与细胞表面的ACE2受体结合，进入细胞内。TLR和RIG-I样受体（RLR）可以识别病毒的RNA，来激活TRIF分子•蛋白激酶PKC主要存在于胞浆中，当细胞受到刺激后，PKC以Ca2+依赖的形式从胞浆中移位到细胞膜上，进而激活MAPK和NF-kB通路细胞因子的作用

1、激活补体；2、调理作用；3、抑制病毒复制；4、促进抗原加工；5、启动适应性免疫反应。

三固有免疫启动后，引发特异性免疫应答

固有免疫启动特异性免疫应答（一）

•抗原提呈细胞(APC)表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP→介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈）→提供T细胞第一活化信号•APC表面TLR识别PAMP→启动胞内信号转导→上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达→提供T细胞第二活化信号•TLR→启动胞内信号转导→诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达→促使NaiveT细胞向不同亚型分化下面重点来看一看CD4+T细胞分化机制

•共受体：TCR识别MHCII类分子提供的抗原同时，发生受体交联→CD4分子与MHCII类分子结合，引起CD4分子在空间上与TCR靠近→CD4分子胞内段连接的酪氨酸磷酸激酶Lck使CD3分子链上酪氨酸磷酸化→导致ZAP70与fyn在膜受体附近募集，并被Lck激活→进而活化PLC，通过DAG和IP3途径分别活化转录因子NF-kB与NF-AT→他们转入细胞核内，作用于相关基因序列→相关基因的转录和合成•协同刺激分子：B7与CD28的结合可激活PI-3K→该信号与第一信号的信号分子（ZAP70，fyn）一起激活Ras-MAPK途径→fos/iun基因表达，二者形成二聚体，即转录因子AP-1→AP-1与NF-AT相互作用→IL-2基因的转录

因此，若缺乏协同刺激信号，IL-2的合成受阻→T细胞无能。

四细胞免疫

CD8+T细胞分化机制•在Th细胞分化的同时，由病毒感染的APC可以直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。→→固有免疫启动特异性免疫应答（二）•Th细胞依赖性（间接活化）APC表面同时表达抗原肽/MHCI类分子复合物和抗原肽/MHCII类分子复合物，向CD4和CD8T细胞递呈抗原；→CD4+T细胞和CD8+T细胞需识别同一APC所递呈的特异性抗原；同时、CD4+T细胞提供IL-2或刺激APC表达协同刺激分子，辅助CD8+T细胞活化、增殖分化为细胞毒性T细胞。我们来分析细胞免疫的作用机制

•特异性识别与结合阶段：效-靶细胞通过黏附分子非特异性结合CTL的TCR-肽/MHCI（靶细胞）特异结合•CTL的极化：TCR及共受体向效-靶接触部位聚集→细胞骨架、亚细胞结构及胞浆颗粒向靶细胞重新排列和分布•致死性打击阶段：1、穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素（perforin）→靶细胞坏死；颗粒酶（granzyme）→靶细胞周亡

2、FasL/Fas和TNF/TNFRI途径：介导靶细胞凋亡

五体液免疫

B细胞分化机制•活化信号1（抗原识别信号）BCR特异性结合抗原的B细胞表位；