追​踪人类线粒体DNA的遗传

美国宾州州立大学和加州大学伯克利分校的研究人员进行的一项新研究表明，关于人类线粒体DNA（mtDNA)中存储的遗传信息如何从上一代传给下一代有新的发现，该发现特别与mtDNA中携带致病突变的女性以及线粒体疾病的女性有关。因此，这可能对计划怀孕妇女的遗传咨询产生重要影响。这项新研究于2019年11月18日在线发表在美国科学院院刊上，揭示了mtDNA如何在世代之间传播。该研究还发现，年龄较大的母亲所生的孩子比年龄较小的母亲所生的孩子有更多的线粒体突变。这可能对疾病相关突变的遗传有重要意义。

大家都知道，线粒体作为真核细胞的“发电厂”，是一种重要的产生能量的细胞器，因此一旦它出现故障，就会影响到细胞的正常代谢，进而导致疾病的发生。事实上，线粒体疾病是最常见的遗传疾病之一，人群中每5 000个人中就有1人患有线粒体遗传病。患者会出现一系列健康问题，从疲劳到发育障碍、癫痫发作，再到心脏功能受损和视力低下。

在普通人群中，约有八分之一的女性体内的某些mtDNA带有可引起疾病的突变。这些突变可传播给她们的后代，但自身不会患病。预测女性携带者将致病mDNA传播给其孩子的机会具有非常高的挑战性。

mtDNA与细胞核DNA是分开的。与从父母双方继承的核DNA不同，mtDNA是从母亲继承的。每个线粒体携带2～10个拷贝的mtDNA，由于突变（碱基替换、插入或缺失）而彼此会略有不同，在某些情况下会导致线粒体疾病。突变是否会导致一个人患上线粒体疾病以及疾病的严重程度，通常取决于该个体携带该突变的mtDNA的比例。

参与研究的宾州州立大学的Kateryna Makova教授说：“一些能量需求很高的组织，例如肌肉和大脑，具有数百至数千个线粒体，因此具有成千上万个拷贝的mtDNA。但mtDNA是从母亲那里遗传下来的，实际上只有少数这样的拷贝是在每个卵子中传递的。这意味着在某些时候，mDNA的世代之间数量有所减少，这被一些生物学家称为“mtDNA”瓶颈（bottleneck）。瓶颈的出现可以减少从母亲到孩子的遗传多样性，而了解该瓶颈何时发生以及mDNA可以传递多少，可以增进我们对疾病相关突变如何跨代传播的理解。”

研究团队发现，在卵子生成过程中，mtDNA出现了严重的瓶颈，卵子细胞的生成过程将mtDNA的数千个拷贝减少到仅7～10个。就像从颈部狭窄的瓶子中摇出彩色珠子一样，少数穿过的珠子可能无法反映瓶子的整体组成。瓶颈出现的时机可能会将不同的副本传递给不同的孩子，而具有致病突变（蓝色）的副本只能传递给某些孩子（下图）。

参与研究的加州大学伯克利分校的博士后研究员Peter Wilton说：“瓶颈的大小影响着孩子从其母亲那里继承引起疾病的突变的可能性。我们发现，由于狭窄的瓶颈，不经常发生的母体mtDNA突变常常在一代人之内消失了，这些突变在孩子中就不存在了。但是，母亲中比例较高的那些突变率更高，可能会继续下去，在某些情况下可能会持续五到十代。”

为了完成这项研究，研究团队依靠与宾州州立大学Milton S. Hershey医学中心的儿科医生Ian Paul博士的合作，一共监督了96个多代家庭的345个人的样本采集。家庭包括至少两个兄弟姐妹、他们的母亲以及在某些情况下是母亲的母亲和后代。

因为该小组研究了每个家庭的母亲和多个孩子，所以他们能够推断出在卵子发生期间何时出现此瓶颈。如果瓶颈发生在细胞分裂成不同的谱系之前，这些谱系最终成为每个孩子的卵，那么兄弟姐妹应该具有相似的mDNA组成，即穿过瓶颈的7至10个拷贝到mtDNA。如果瓶颈在这些谱系分离后发生，而每个谱系在瓶颈期间独立地减少了DNA的量，那么兄弟姐妹的mtDNA组成将大不相同，这就是研究人员发现的。

Makova说 “知道瓶颈的大小和时机对遗传咨询具有重要意义。由于瓶颈在每个孩子的细胞系中分别发生，因此，作为线粒体疾病携带者的母亲可以将与疾病相关的突变遗传给一个孩子，而不是另一个孩子。现在我们知道瓶颈何时发生，我们希望在动物模型的分子水平上研究卵子形成，以更好地了解该过程。”

该研究还表明，由于称为自然选择的进化过程，具有高致病性突变比例的卵前体细胞可能不会进入下一代。

参与研究的宾州州立大学Arslan Zaidi则说：“针对致病突变的选择可能发生在卵子发生期间，并且可能由于瓶颈而变得更加容易。” 重要的是，与年轻的母亲相比，年长的母亲在生的孩子的mtDNA携带突变的拷贝更多。

Zaidi说：“当一个女孩出生时，所有的卵基本上都已经完全发育，因此它们长时间处于休眠状态。”  “我们的结果告诉我们，这些休眠卵中正在发生某些事情，例如它们的mtDNA可能正在复制，这提供了获得突变的机会。年龄也可能在儿童继承遗传性疾病的可能性中起作用。”