表观遗传如何在体细胞之间遗传？

表观遗传是当今生命科学研究的热点领域之一，已被添加到高中生物学《必修二遗传与进化》这一模块中。它强调的是一种生物的DNA碱基序列没有变化，但基因表达发生了变化而导致其决定的表型发生改变，而这种表型的改变在一定的范围内是可以遗传的现象。至于表观遗传的方式可以是人们熟悉的从上一代传给下一代的代代相传，也可以是很多人不能理解的由多细胞生物体内特定单能干细胞到特定体细胞以及高度分化的体细胞在分裂的时候在体细胞之间的遗传，比如神经干细胞产生的是神经细胞，肝细胞分裂产生的子细胞一定是肝细胞，不可能是肾细胞。真核生物产生表观遗传的生化机制有多种，不过最重要的是DNA的甲基化修饰和与DNA结合的组蛋白所能发生的各种化学修饰（如乙酰化和甲基化）。对于多细胞生物来说，细胞分化导致一个受精卵最终可分化出各种不同类型的体细胞，而不同的体细胞都具有相同的全套基因组DNA，但是都经历了不同的表观遗传修饰以激活或沉默不同的基因，从而决定一种干细胞分化成何种体细胞。而一旦体细胞形成了，由它分裂而成的子细胞会继承亲代细胞所有的表观遗传标记，只有这样才能保证子细胞的表型与亲代细胞一模一样，即维持原来的“身份”不变！那么，高度分化的体细胞在分裂的过程中，是如何让子代细胞能够继承亲代细胞的各种表观遗传标记呢？对于与组蛋白化学修饰相关的遗传问题，最近有了新的进展！该研究成果10月31日刚刚在线发表在Cell杂志上，研究者为纽约大学医学院的DannyReinberg等人。他们的研究结果证实了保持细胞身份的机制涉及到DNA的包装方式，即体细胞在分裂的过程中组蛋白所经历的化学修饰的保留方式。已知在细胞核中，DNA与组蛋白结合在一起，包裹在被称为核小体的重复单元中，这些重复单元再进一步包装成更高一级的染色质结构。在核小体结构之中，组蛋白的“尾巴”是伸展在外面的，这样使其可以发生各种化学修饰，从而决定整个染色质哪些区域的DNA是“开放的”，其中的基因可以表达，哪些区域是紧密压缩的，其中的基因沉默而不表达。 图1.标记和追踪核小体命运的图解

DannyReinberg等人设计了一种十分巧妙的方法（图1），该方法可以跟踪老的核小体中组蛋白的化学修饰是否准确地从亲代细胞传递到分裂后形成的两个子细胞中的相同DNA区域。他们先用特别的化学试剂将细胞周期阻滞在G1-S期之间，然后利用CRISPR-Cas9基因编辑系统的特异性，但所用的Cas9是失去核酸内切酶活性的dCas9（deadCas9）,将其通过降解决定子（degron）与一种生物素连接酶（BirA）融合在一起表达以后，在设计好的单一引导RNA（sgRNA）的引导下，可将生物素附着到特定位置与所选择的单个基因结合的带有生物素受体肽（biotineacceptorpeptide,BAP)的组蛋白分子上。在标记好以后，通过降解决定子将生物素连接酶和dCas9融合蛋白降解，然后解除对细胞周期的阻滞。这样就可以追踪那些标记过的核小体在子细胞中的命运。他们所选择的基因有的来自开放的常染色质，有的来自高度浓缩的异染色质。他们的研究结果表明，只有在沉默、浓缩的染色质中的核小体才被遗传，这些部位的组蛋白最终与新复制的DNA在亲本DNA中的位置相同，而开放染色质的核小体没有遗传，而是广泛分布在整个新复制的染色质中。对于这样的结果，DannyReinberg认为：一方面，对组蛋白来说，有的化学修饰可促进染色质的浓缩，其被继承是保留子细胞身份的基本特性；另一方面，开放染色质不依赖于这种“位置遗传”，因为其中的基因可以根据需要，通过调节蛋白与DNA的相互作用被直接激活而表达。